אחד מהשימושים הנפוצים במערכות HSM מאובטחות הינו ניהול מפתחות הצפנה. ניהול מפתחות כולל: חילול מפתחות, שמירת מפתחות , שימוש במפתחות לאורך חיי המפתח בפרט גישה מאובטחת למפתח על ידי בעל המפתח , מחיקה או חידוש המפתח בעת פג תוקפו. כל פעולות אלו נדרשות לביצוע תוך הקפדה על רמה גבוהה של אבטחת מידע. אפליקציה המבקשת לתקשר מול ה HSM בכדי לבצע פעולות כגון חילול מפתח, שימוש במפתח (הצפנה / חתימה) או מחיקתו, עושה שימוש בממשקים המוצעים על ידי ה HSM, לדוגמא ממשק CNG CSP של Microsoft או ממשק PKCS#11 של חברת RSA. קיימים ממשקים נוספים בהתאם למודל ה HSM הנבחר.